Ссылка: Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии

С начала прошлого столетия на фармацевтическом рынке действовал принцип: один лекарственный препарат - один производитель. Согласно ему производитель отвечал за производство, качество и продажу препарата. Однако с начала 30-х годов появились препараты срок действия патентов на которые был исчерпан. Это позволило сторонним компаниям освоить их производство и продавать под собственными торговыми названиями. В отличие от фирм разработчиков, сторонние компании не несут расходов, связанных с разработкой этих лекарственных средств. Это позволило в значительной степени снизить стоимость производимых ими препаратов и конкурировать на рынке за счет более низкой цены.

Лекарственный препарат, выпускаемый фирмой разработчиком, принято называть инновационным или оригинальным, т.е. он нигде раньше не производился и не продавался. Когда срок действия патента заканчивается, то сторонние компании получают возможность воспроизводить лекарственный препарат. Подобный препарат в некоторой степени отличается от оригинального и носит название воспроизведенного или дженерического. Выпуская на рынок, фармкомпании дают ему новое, в ряде случаев полностью отличающееся от прежнего, название. Все лекарственные препараты имеют также международные непатентованные названия (МНН), которые позволяют определить действующее вещество препаратов вне зависимости от их производителя.

Если в начале века фармацевтический рынок был представлен исключительно оригинальными лекарственными препаратами, то к концу века доля препаратов - дженериков значительно выросла. К концу 90-х годов в США доля продаж их составила около 12 процентов, а в странах Европы этот показатель был намного выше и составил от 30 до 60% [254]. Благодаря более низкой стоимости дженерики прочно заняли большую часть фармацевтического рынка по сравнению с оригинальными препаратами.

Однако в 70-х годах появились первые клинические работы, которые показали, что по терапевтическому эффекту оригинальные и дженерические препараты могут отличаться.

Требования к внедрению дженерических препаратов несколько отличаются. Для их внедрения не требуется проведение дорогостоящих многоцентровых клинических исследований. В тоже время при внедрении их в клиническую практику производители ссылаются на исследования, проведенные с оригинальными препаратами. Несмотря на равные количества действующего вещества, существует много причин, вследствие которых фармакологический эффект, а также параметры фармакокинетики генерического препарата становятся отличными от оригинального.

Первая попытка законодательного регулирования производства дженерических препаратов была сделана в США в 1938 [255]. Однако, закон был далек от совершенства. Чтобы решить эту проблему, при поддержке ВОЗ в начале 90-х годов было проведено несколько конференций и консультативных совещаний, посвященных проблеме стандартизации качества дженерических препаратов. Результатом стало создание и утверждение руководства по оценке их качества [254]. В странах ЕС для решения проблемы был разработан документ "Руководство по проведению исследований биодоступности и биоэквивалентности» (Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1991). В дальнейшем Комитет по патентованным лекарственным препаратам при Европейском агентстве по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) дополнил его новым руководством (Note for Guidance «Investigation of Bioavailability and Bioequivalence», 2001). В США проблемами, связанными с обращением генерических препаратов занимается FDA. Эта организация разработала нормативные документы, регламентирующие проведение исследований, связанных с оценкой генерических препаратов. В России в 2001 и 2004 годах были также разработаны методические рекомендации по оценке генерических препаратов [257, 258].

Несмотря на детальный анализ этого вопроса и значительное число публикаций и методических рекомендаций, проблема эквивалентности воспроизведенных и оригинальных препаратов имеет ряд спорных моментов, касающихся терминологии и математического анализа данных. В настоящем руководстве считаем необходимым остановиться на отдельных этапах и путях их решения.

Для понимания биоэквивалентности необходимо ввести ряд ключевых определений. Форма, в которой лекарственный препарат назначается больному, носит название лекарственной формы. Она может быть ингаляционной (газы), парентеральной (стерильные растворы, и.т.д.) и энтеральной (таблетки, порошки) [208]. Способ поступления лекарственных средств в организм (парентеральный, энтеральный) получил название путь введения [208].

Важным понятием является биодоступность, под которым понимают - "скорость и степень, с которой действующее вещество или его активный компонент абсорбируется (всасывается) из лекарственной формы и становится доступным в месте действия (системном кровотоке)" [257, 258]. Учитывая, что при внутривенном введении препарат практически полностью поступает в системный кровоток можно считать, что его биодоступность абсолютна.

Лекарственный препарат, биодоступность которого исследуют является тестируемым. Как правило, тестируемым препаратом выступает дженерик. Его сравнивают с биодоступностью референсного препарата (оригинального или инновационного).

Биодоступность является ключевым понятием для понимания биоэквивалентности. Если после введения одной и той же молярной дозы референсного и тестируемого лекарственного препарата их биодоступность схожа в степени гарантирующей одинаковый терапевтический эффект и токсическое действие, то можно считать, что такие препараты биоэквивалентны.

Выделяют также фармацевтическую эквивалентность, под которой понимают, что тестируемый препарат содержит равное с референсным количество действующего вещества (веществ), одинаковую лекарственную форму и соответствует сопоставимым стандартами (производства и качества). Из определения понятно, что если компания производит лекарственную форму с другими наполнителями, которые в значительной степени изменяют биодоступность, то такой препарат по отношению к оригинальному будет фармацевтически эквивалентным, но бионеэквивалентным. Подобная ситуация может встречаться если производитель использует компоненты замедляющие всасывание для создания пролонгированных форм. Поэтому, несмотря на одинаковую лекарственную форму, они будут иметь совершенно различные фармакокинетические кривые в сыворотке крови.

Генерический препарат должен проявлять терапевтический эффект, равнозначный с оригинальным. Если при клинических исследованиях препараты проявляют сопоставимый терапевтический эффект, то такие препараты считаются терапевтически эквивалентными. Общепринято, что терапевтический эффект зависит от концентрации действующего вещества в плазме крови. Исходя из этого положения препараты, имеющие одинаковую фармакокинетическую кривую, будут проявлять сопоставимый терапевтический эффект.

Исследование биоэквивалентности является клиническим исследованием и необходимо, чтобы оно соответствовало требованиям GCP. Это является одним из гарантий качества и доказательности исследования.

В процессе исследования для каждого испытуемого определяются индивидуальные фармакокинетические параметры вещества (площадь под кривой, C_max - максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации, и.т.д). Методология и принципы расчета этих параметров широко освещены в научной литературе [212, 22].

Большую проблему при исследовании биоэквивалентности составляет статистический анализ данных, позволяющий отвергнуть или доказать эквивалентность параметров кинетики двух препаратов. В российских рекомендациях проблеме статистического анализа результатов, а также ряда аспектов дизайна исследований уделяется недостаточное внимание. В тоже время именно они позволяют подтвердить или опровергнуть выдвигаемые гипотезы.

Со статистической точки зрения биодоступность варьирующая величина. Если один и тот же препарат дать нескольким испытуемым, то совершенно ясно, что параметры фармакокинетики у каждого из них не совпадут. Причиной этого будет межиндивидуальная или популяционная вариабельность. Если исследовать биодоступность в различные промежутки времени у одного человека, то они также не будут равны друг другу. Причиной этого является внутрииндивидуальная вариация. Если проводить исследование двух препаратов, то часть дисперсии, связанная с влиянием состава тестируемого и референсного препарата (количество действующего вещества при этом одинаково) носит название дисперсии "состава" (foprmulation). Ее оценка составляет также задачу исследования биоэквивалентности.

Объекты исследования. Для снижения популяционной вариабельности параметров исследуемые группы людей ограничивают по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, индексу массы тела. Эти ограничения составляют основу критериев включения [256, 257, 258, 259]. Исследование биоэквивалентности проводятся на здоровых добровольцах. Возраст испытуемых составляет от 18 до 45 лет. Также испытуемые должны иметь нормальный индекс массы тела.

Следует отметить, что это наиболее общие критерии включения. На фармакокинетику препаратов может влиять большое число других факторов: курение, прием пищи, положение больного и др. Если имеются указания на то, что эти факторы существенно влияют на результаты, в дизайн исследований необходимо внести коррективы, направленные на их нивелирование. Например, для снижения влияния приема пищи при проведении оценки биоэквивалентности необходимо, чтобы исследуемые получали стандартный рацион согласно расписанию.